Er begann als mit einer Gastrolle als Schaupieler bei Boston Common und hat bei Saturday Night Live als Schreiber gearbeitet. Aber nur zwei Wochen lang. Eine Nebenrolle hatte in dem Film Out Cold und weitere kleinere Auftritte in Corky Romano, Below, Bubble Boy, Heartbreakers, Into the Wild, Super High Me, Little Fish Strange Pond und Largo.
Im September 2001 hat er in einer Folge von Comedy Central Presents mitgewirkt. Sein dortige Arbeit beinhaltete ein ein Stand-Up Auftritt und eine musikalisch (Piano und A-Cappella Gesang) untermauerte Erzählung von Witzen. 2002 war er Gastgeber seiner eigenen VH1-Talk-Show Late World with Zach. Dort sind viele seine Freunde und andere Arbeitskollegen von L.A. comedy und Largo aufgetreten. In einer Folge sind die Stammdarsteller Jon Brion und Rhett Miller von Largo als Musiker aufgetreten. Er hat die Rolle von Davis in dem Drama Tru Calling gespielt. Außerdem hat er mehrere Auftritte in der Talk-ShowJimmy Kimmel Live! gehabt und Frisbee in vier Folgen von Reno 911! gespielt.
Zach spielte Alan Finger in der Comedy Central Sendung Dog Bites Man, eine gefälschte Nachrichtensendnung die Leute in offenherzigen Situationen interviewt haben, die in dem Glauben waren das es handelt sich um echte Berichterstatter handelt. Er hatte auch Gast-Auftritte in The Sarah Silvermann Programm TV-Show als Fred, der Obdachlose. Er hatte auch eine immer wiederkehrende Gastrolle als Doktor in der Sednung Tom Goes to the Mayer und erschien in mehreren Folgen der Tim and Eric Awesome Show, Great Job in der Rolle von Tairy Greene. 2006 hat Galifianakis in dem Musikvideo vonFiona Apple's für das Lied "Not About Love" den Liedtext Lippen-synchronisiert. Ein Jahr später wurde Galifianakis von Kanye West für einen ähnlichen Zweck in der zweiten Version von dem Musikvideo "Can't Tell Me Nothing" verpflichtet. Im Juni 2006 hat Zach die Single "Come On and Get It (Up in 'Dem Guts)" veröffentlicht, ein Comedy-Rap/Hip-Hop/Dance Lied mit dem Gesang von Fiona Apple.
Zach Galifianakis, Patton Oswalt, Brian Posehn and Maria Bamford sind die vier Comedians of Comedy, eine regelmäßige präsentierte Comedy-Tour im Stile von The Original Kings of Comedy und der Blue Collar Comedy Tour. Sie entschieden sich dazu in kleinen Rock-Clubs anstelle von Comedy-Clubs aufzutreten um ein anderes Publikum zu erreichen. Vieles von der Tour wurde aufgezeichnet und in kleinen Clips auf Comedy Central und in Spielfilmlänge auf SXSW und Showtime ausgestrahlt. Am 22. Februar 2008 hatte Zach einen Auftritt in Jackassworld.com: 24 Hour Takeover. Dabei interviewte er mehrere Mitglieder der Jackass Mannschaft. Zach erste Hauptrolle war in dem Independent-Film Visioneers der 2008 in ausgewählten Städten gezeigt wurde. Der Film wurde direkt auf DVD veröffentlicht. Im selben Jahr ist Galifianakis, zusammen mit Tim Heidecker and Eric Wareheim, in einer Werbe Web-Video Serie für Absolut Vodka aufgetreten, und parodistischer Anlehnung an die Golden Girls, wovon eine ein ernsthaftes Wutproblem hat. Er komplettierte auch den Pilot in Speed Freaks von Comedy Central.
Die Großen Auftritte
Zach Galifianakis hat die Rolle von Alana Garner in der Top-Komödie The Hangover übernommen und dafür den MTV Movie Award als bester Comedy-Darsteller erhalten. Anschließend war er in unterstützende Rollen in den Filmen G-Force, Youth in Revolt und den Oscar-nominierten Film Up in the Air zu sehen.
Er spielte auch eine unterstützende Rolle in der HBO-Serie Bored to Death und war als Gastgeber bei Saturday Night Live am 06. März 2010, in der 35. Staffel der Sendung. In dieser hat er seinen Bart für einen Sketch abrasiert, und hat die Show dann mit einem falschen Bart tragend zu Ende moderiert. Er moderierte erneut am 21. März 2010 und hat diesmal seinen Kopf rasiert, in Stile von einem Mr. T Irokesenschnitt. Die Frisur wurde angeblich für einen Sketch benötigt, der aber wegen Zeitmangel niemals veröffentlicht wurde.
Im Jahre 2011 hatte er Rollen in verschiedenen Filmen. Darunter Dinner for Schmucks, It's Kind of Funny Story und Due Date. Am 29. Oktober 2010, während eine Debatte über die Legalisierung von Marihuana in der HBO-Sendung Real Time with Bill Maher, wurde vermutet das Galifianakis tatsächlich Marihuana in der Live Sendung geraucht hat. Der Gastgeber Bill Maher versicherte das es kein echtes Marihuana war, während eines Interviews mit Wolf Blitzer in einer Folge von The Situation Room. 2011 hatte Zach einen erneuten Auftritt als Alan Garner, in der Forsetzung The Hangover Part II, der in Thailand gedreht wurde. Es gab weite Auftritte zusammen mit Will Ferrell in Jay Roach's Polit-Komödie The Campaign. Er wurde 2014 für seine Leistung in dem Film Birdman von Filmkritikern gelobt, in dem er zusammen mit Michael Keaton, Emma Stone und Edward Norton zu sehen war.
Im Januar 2014 kündigte Galifianakis und Louis C.K. ein Comedy Pilot für den Sender FX an. Im August 2015 gibt es eine finale Verhandlungen über seine Rolle als The Joker im Film Lego Batman.
Funny or Die - nicht verpassen
Noch vor Zach in dem internationale Rampenlicht berühmt wurde, hat er sich in Funny or Die als unangenehmer Interview-Partner gezeigt. Sein wohl prominentester Gast war bei kein geringerer als Barack Obama.